suncitygroup太阳成官方网站|像素岛|肿瘤免疫治疗药物未来有望口服靶向
2026-04-20 22:06:57 太阳成集团122cc官网制药
2022年3月◈ღ✿★，复旦大学教授鲁伯埙与合作者在美国《国家科学院院刊》发文◈ღ✿★，提出可以通过筛选靶蛋白结合化合物◈ღ✿★，并针对这些化合物进行表型筛选◈ღ✿★，从而发现“不可成药靶点”的“广义抑制剂”◈ღ✿★，用于干预疾病◈ღ✿★。
利用该方法◈ღ✿★，鲁伯埙团队发现了21种潜在的内源性突变亨廷顿蛋白（mHTT）的选择性结合剂◈ღ✿★，并进一步筛选得到一个可能的有效小分子——地奈德suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★。但受限于当时的技术水平◈ღ✿★，研究团队未能阐释清楚地奈德的具体作用机制◈ღ✿★。
鲁伯埙没有放弃◈ღ✿★，带领团队持续深耕◈ღ✿★，不仅厘清了其中的科学问题◈ღ✿★，还建立起一种全新的靶向蛋白降解策略——ERADEC◈ღ✿★。其基本原理为◈ღ✿★，利用同时结合靶蛋白与内质网膜上E3泛素化连接酶（ER-E3）的双功能小分子◈ღ✿★，促进靶蛋白与ER-E3结合◈ღ✿★，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白◈ღ✿★，通过内质网相关降解通路（ERAD）途径进行降解◈ღ✿★。3月19日suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★，相关研究成果发表于《细胞》◈ღ✿★。
自2001年耶鲁大学教授克雷格克鲁斯（Craig Crews）首次提出蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以来◈ღ✿★，蛋白靶向降解技术在过去二十多年间迎来了快速发展◈ღ✿★。
蛋白靶向降解技术为生物医药发展带来了革命性突破◈ღ✿★，也是目前小分子药物领域最具前景的方向之一◈ღ✿★。区别于传统小分子药物◈ღ✿★，该技术可从根本上消除体内致病蛋白的病理功能◈ღ✿★，为阐明疾病机制以及探寻新的干预策略提供重要工具乃至治疗药物◈ღ✿★。
然而◈ღ✿★，当遇到跨膜蛋白时◈ღ✿★，PROTAC等主流蛋白靶向降解技术能够发挥的作用十分有限像素岛◈ღ✿★。关键原因在于◈ღ✿★，膜蛋白或分泌蛋白在翻译合成过程中suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★，通常会同步进入内质网并完成折叠◈ღ✿★，随后经囊泡运输进入高尔基体◈ღ✿★，最终被转运至细胞膜或分泌到胞外像素岛◈ღ✿★。在此过程中像素岛◈ღ✿★，折叠完成的蛋白基本无法接触到PROTAC所依赖的◈ღ✿★、位于细胞质或细胞核中的降解机器◈ღ✿★，因此难以奏效◈ღ✿★。
为解决此问题◈ღ✿★，近年来科学界开发了一系列新技术◈ღ✿★。然而◈ღ✿★，这些技术大多依赖于经修饰的生物大分子◈ღ✿★，难以具备小分子化合物在口服可及性◈ღ✿★、低免疫原性和成本控制等方面的优势◈ღ✿★。与此同时◈ღ✿★，这些技术大多依赖于内体-溶酶体途径◈ღ✿★，对跨膜蛋白的降解效率在很大程度上受到循环内体的影响◈ღ✿★，且依赖于特定细胞膜受体的存在◈ღ✿★。
能否开发独立于内体-溶酶体途径的跨膜蛋白靶向降解技术？鲁伯埙和很多科学家一样像素岛◈ღ✿★，希望可以攻克这一难题◈ღ✿★。
鲁伯埙团队将目光投向了细胞内蛋白降解通路——内质网相关降解（ERAD）途径像素岛◈ღ✿★。ERAD通路负责识别内质网内折叠异常或质量不合格的蛋白◈ღ✿★，并将其送往蛋白酶体进行清除◈ღ✿★。
团队的核心思路是◈ღ✿★，设计一种小分子化合物作为“桥梁”◈ღ✿★，一端钩住内质网上的关键酶◈ღ✿★，另一端识别并抓住致病的跨膜蛋白◈ღ✿★，从而“劫持”内质网自身的降解系统◈ღ✿★，在“质检车间”内就将目标蛋白销毁◈ღ✿★。
“这个方法之前还没有人尝试过◈ღ✿★。”鲁伯埙解释◈ღ✿★，“一方面◈ღ✿★，很难找到能精准结合内质网关键酶的小分子◈ღ✿★。另一方面suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★，ERAD系统是否能够用于降解已折叠完成且功能正常的蛋白◈ღ✿★，仍是一个有待解答的问题◈ღ✿★。”
巧合的是suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★，鲁伯埙团队在前期探索中◈ღ✿★，意外发现了一个合适的小分子◈ღ✿★。在进一步解析地奈德作用机制时◈ღ✿★，他们发现◈ღ✿★，地奈德能够与内质网E3泛素连接酶SYVN1直接结合◈ღ✿★，促进其对mHTT 的泛素化修饰◈ღ✿★，进而诱导mHTT降解◈ღ✿★。
基于此◈ღ✿★，他们提出了ERADEC的构想◈ღ✿★。以地奈德为“桥梁”◈ღ✿★，一端结合SYVN1◈ღ✿★，另一端识别目标蛋白◈ღ✿★，中间通过化学连接子相连◈ღ✿★。当ERADEC同时结合这两个分子时◈ღ✿★，就会形成稳定的三元复合物◈ღ✿★，进而触发目标蛋白的泛素化和降解◈ღ✿★。
进一步的◈ღ✿★，研究团队在实验室进行了验证◈ღ✿★。程序性死亡配体1（PD-L1）是一种典型的膜蛋白◈ღ✿★，也是肿瘤免疫治疗的关键靶点◈ღ✿★。研究团队发现◈ღ✿★，ERADEC能够显著降低细胞内PD-L1的蛋白水平◈ღ✿★，且该过程严格依赖于SYVN1及ERAD通路◈ღ✿★。在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中◈ღ✿★，ERADEC表现出显著的抗肿瘤效果◈ღ✿★，甚至优于临床上已广泛应用的PD-L1抗体药物◈ღ✿★。
此外suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★，ERADEC策略展现出平台技术的潜力◈ღ✿★。通过改变目标配体◈ღ✿★，研究团队成功实现了对多种不同跨膜蛋白的降解◈ღ✿★。“这意味着ERADEC有望发展成为一种通用的跨膜蛋白降解平台技术◈ღ✿★。”鲁伯埙表示◈ღ✿★。
鲁伯埙团队的这项研究工作并未停留在实验室层面◈ღ✿★。目前◈ღ✿★，论文相关专利已与相关药企签署许可协议◈ღ✿★，团队也正在加快推进第二代小分子的系列药物研发◈ღ✿★，以期使这项基础科学发现真正惠及广大患者◈ღ✿★。
“随着更高亲和力的SYVN1 配体与结构更优化的分子被开发◈ღ✿★，ERADEC策略未来有希望被应用于更多疾病相关靶点像素岛◈ღ✿★，包括肿瘤免疫治疗suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★、代谢疾病以及神经退行性疾病等领域◈ღ✿★。”鲁伯埙告诉《中国科学报》◈ღ✿★。
抗体药物需要饱和结合绝大部分靶蛋白才能起效◈ღ✿★，而且几乎不可能口服◈ღ✿★，需静脉注射或更复杂的药物递送方法◈ღ✿★，治疗成本也相对高昂◈ღ✿★。鲁伯埙解释◈ღ✿★：“以PD-L1药物为例◈ღ✿★，抗体药物需要有足够多的抗体◈ღ✿★，把表面绝大多数的PD-L1都结合后◈ღ✿★，才能有效阻止它的作用◈ღ✿★。而一旦抗体随着代谢消除或者浓度不够高◈ღ✿★，露出一些PD-L1◈ღ✿★，癌细胞又会重新逃逸◈ღ✿★。”
而小分子降解剂的作用机制是直接降解靶标蛋白◈ღ✿★，可以从根源上清除靶蛋白◈ღ✿★，且降解后小分子可以像催化剂一样被重复利用◈ღ✿★。因此◈ღ✿★，所需药物浓度极低◈ღ✿★，且作用可能更彻底◈ღ✿★、成本更低◈ღ✿★、副作用更小◈ღ✿★。
“本文报道的小分子本身不能口服◈ღ✿★，但通过新的筛选和药物化学改造◈ღ✿★，我们已获得了有一定口服利用度的ERADEC分子◈ღ✿★。”鲁伯埙说◈ღ✿★，“如果未来能开发出口服药suncitygroup太阳成官方网站◈ღ✿★，患者无需频繁去医院注射◈ღ✿★，在家即可服药◈ღ✿★，这将极大地提高治疗可及性和患者生活质量◈ღ✿★。”
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